An Efficient Transformation from Benzyl or Allyl Halides to Aryl and Alkenyl Nitriles

Wang Zhou, Jiaojiao Xu, Liangren Zhang and Ning Jiao*
DOI: 10.1021/ol101094u

ニトリルといえば、古典的な変換反応によりアルデヒド、カルボン酸、アミンといった各種官能基へと変換可能なだけでなく、アジドとの環化反応によりカルボン酸等価体として創薬化学の分野で頻用されるテトラゾールへと変換したり、遷移金属への配位子となるなど、さまざまな利用が可能な官能基であり、必然的にその合成方法論は重要となる。

通常、実験室ではシアニドイオンを求核剤としたSn2反応やSnAr反応など、またはアミドの脱水反応などでCNを導入することが多いだろう。本報告はベンジルハライドやアリルハライドといった活性アルキル化剤からニトリルを構築する反応に関するものであり、上述のSn2型よりも１炭素少ないニトリルを合成する方法だ。

著者らは既にハロゲンのないベンジル位に酸化的にアジドの導入と窒素の脱離によるニトリル合成を報告しているが、用いるアジ化ナトリウムと酸化剤の当量が多いこと、基質一般性が低いことが難点であった。この反応の中間体はベンジルアジドであることは明らかとなっていたので、ベンジルハライドを用いた求核置換反応によってアジドを導入すれば用いるアジド源の当量を減じられると考えたようだ。



検討の結果、脱水DCE中でDDQを酸化剤として、求核置換反応終了後に滴下することで収率よくニトリルを得ることができた。この最適条件は様々なアリルハライド、ベンジルハライドに適応可能であった。電子吸引基を有するベンジルハライドでは収率が低い傾向にあるのは、中間体のカチオン安定性によると考えられる。一方でアリルハライドの幾何異性の選択性が塩化物と臭化物で異なる結果を与えていることは、提唱されている反応機構では容易には理解できないように思える。

科学的には既報のトリル基から直接ニトリルを合成する手法の方がおもしろいような気がするが、実用性という面から見ると本方法論のほうが有用だろう。反応機構としても興味深く、生成物も通常アリルハライドなどから置換反応で得る化合物から減炭したものである点がユニークな反応だろう。

Gold(I)-Catalyzed Enantioselective Synthesis of Functionalized Indenes

Alberto Martínez, Patricia García-García, Dr., Manuel A. Fernández-Rodríguez, Dr., Félix Rodríguez, Dr. , Roberto Sanz, Dr. *
10.1002/anie.201001089

インドールの窒素原子を炭素に変えた骨格、インデンは有機金属化学の分野を始めさまざまな応用先を見る化合物だ。その既存の不斉合成法としては、エノンへの不斉マイケル付加反応を起点とした反応例が存在するものの、この反応を用いると必然的に１位にはメチレンカルボニルが導入されることになる。本報告は金触媒を用いたアルキンの活性化による分子内環化によって５員環を構築しようというものだ。

発想のポイントは以下の通り。適切に配置されたアルキンとアルケンを分子内で環化させる反応は数多くあるが、それらは6-Endo型の環化に限られていることに著者らは気がついた。しかしBaldwin則からすると6-Endo-Dig型も5-Endo-Dig型も許容されるため、これら二つの反応経路を分けるとすれば電子的、立体的な効果だろうという考察に至った著者らは、6-endo型の反応部位とあるアルケン炭素周りを嵩高くすることで、5-Endo型に反応を制御しようと試みた。



実際に種々のソフト金属を用いてアルキンを活性化させて環化を試みたところ、カチオン性金錯体を用いた場合に高収率で望みの５員環を得ることに成功した。また求核種としてアルコールを共存させておくことで、アルコール部位が導入された化合物が得られてくることから反応機構は下記のように推定された。



続いて反応の不斉化を目指して、種々のキラルホスフィン配位子を検討したところBIPHEP誘導体を用いたときに最もよい不斉収率を達成した。そこで種々の基質に対して反応を試みた。注目すべきは共存させるアルコールを変化させることで不斉収率が変動する点で、このことからアルコールの付加、または脱離によるオレフィンの生成過程が不斉導入段階であると推測される。

金は直線上の２座配位型金属であることより、２座配位型配位子を用いた場合にも２分子の金属が必要となる。興味がある点としては、この２つの金原子は協奏的に作用しているのか、独立しているのか、１原子は何も作用していないのかという点だろう。また金属と不斉点は距離的に離れているように感じられる点がもう１つの気になる点だ。

Directed Lithiation of N-Benzenesulfonyl-3-bromopyrrole

Tsutomu Fukuda, Takeshi Ohta, Ei-ichi Sudo and Masatomo Iwao*
DOI: 10.1021/ol100810c

ピロール環などの複素環は水素結合能を有する芳香族ということもあり、マテリアル、医薬など機能性分子において重要なユニットであり、置換ピロールの合成手法に習熟しておくことは重要だ。ピロール分子は窒素フリーまたはアルキル置換では反応性が高く、容易に自己縮合を繰り返してしまうが、pTs基などで窒素上の不対電子をマスクしてあげることでリチウム化などが容易に進行するようになる。本論文もこのようなN-スルホニル置換ピロールのリチウム化に関する面白い知見を含んだ報告だ。

Nーベンゼンスルホニルー3−ブロモピロールをLDAでリチウム化し、求電子剤を加えたところ、用いる求電子剤の種類により２位と５位の選択性に差が出たことが本論文の発端だ。傾向として、反応性の高い求電子剤（クロロギ酸メチルなど）では２位選択的に、反応性の低い求電子剤（DMFなど）では５位選択的に反応することがわかり、系中での２位と５位リチウムの平衡が考えられた。

そこで、筆者らはNーベンゼンスルホニルー２、４−ジブロモピロールを用いて、まずはnーブチルリチウムで２位をハロゲンーリチウム交換によりリチウム化した後（前述の５位に相当）、ジイソプロピルアミンを用いて処理をした。その後に反応性の高い求電子剤（クロロギ酸メチル）を加えたところ系中にはいなかったはずの５位で反応した化合物（前述の２位に相当）が得られた。



この実験事実から以下の二つが推測された。すなわち、１）臭素の電子吸引性のためにより安定であるC−２リチウム種とC−５リチウム種は３−ブロモピロールを介して平衡状態にある、２）臭素の電子吸引性により反応性の低下したC−２リチウム種では反応性の高い求電子剤としか反応できず、反応性の低い求電子剤とはC−５位で反応する、という推測だ。

論文中のジブロモピロールを用いた実験はうまく設計されていて、科学的におもしろいことに加え、３位臭素を足がかりにして、さらなる変換の可能性を持つことも合成化学的側面からも魅力的である。強いて言えば、条件検討のTable1が２位と５位の脱プロトン化の選択性に拘りすぎてしまっていて、論文全体の構成からすると浮いてしまっている印象を受けた。

CuH-Catalyzed Enantioselective 1,2-Reductions of α,β-Unsaturated Ketones

Ralph Moser, arko V. Bokovi, Christopher S. Crowe and Bruce H. Lipshutz*
DOI: 10.1021/ja102689e

銅(I)触媒を用いる1,4-付加反応は有機合成において極めて重要な反応のひとつだといえるだろう。一方でその選択性発現には銅とアルケン同士のソフト‐ソフト相互作用が大きな寄与をしており、配位子などを用いてこの選択性を1,2-付加に逆転させることは困難な課題である。
本論分では銅触媒を用いてα‐二置換エノンを用いた触媒的不斉1,2-選択的還元を実現したという報告だ。

酢酸銅(II)を金属源として、ジエトキシメチルシランをヒドリド源、BIPHEP誘導体を配位子とした条件でよい収率、不斉収率にて目的物を得た。BDPを配位子とした場合には1:7で1,4-付加体の方が多く生成していることから、選択性発現は基質特異的ではなく、条件の適切さが伺える。

最適条件を各種エノンに適応した。全ての基質でα位に置換基を有していることから、詳細は不明なもののこの置換基が選択性発現に何らかの寄与をしていることが伺える。β位の置換基はアリール基のものが多いが、中にはトリフレートを有するものがあるなど合成化学的に興味深い基質での反応も行っている。



合成化学的には他の金属を使うことで1,2-還元を行えばいいだけなので、どこまで有用性があるかは疑問が残る点もあるが、現象としては興味深い反応だと思う。用いている銅は2価なので活性種がCu(I)-HなのかCu(II)-Hなのかの考察くらいは欲しいところだ。

Metalated Nitrile and Enolate Chlorinations

Bhaskar Reddy Pitta and Fraser F. Fleming*
DOI: 10.1021/ol100897y

有機化合物のハロゲン化反応は、生成物のさらなる官能基変換への足がかりとなることから有用な反応といえる。中でも新しいハロゲン化剤の開発は、既存の条件では到達し得ない反応を実現する可能性を秘めており、研究が活発に行われている領域といえるだろう。
本論文では2-クロロ2-フルオロ2-フェニルアセトニトリルを求電子的反応剤として、ケトン、エステル、ラクトン、ニトリルに対応するエノラートのα‐クロロ化反応を実現している。

反応に際してはリチウムエノラート生成後に素早く小過剰のクロロ化試薬を投入することが、自己縮合反応を抑制することに重要とのことだ。この試薬が優れた求電子性を示すのは、ニトリルとフッ素原子という強力な電子吸引基が同一炭素に結合していることによると思われる。因に試薬は反応後に、カルベノイドを経由して二量体化するようだ。様々な基質にて目的物を得ることに成功しているが、基質はα位が3級であるという条件が必要である。

筆者らは、iPr-グリニャール試薬を用いたクロロ原子とのハロゲン‐金属交換反応を、他の官能基に影響を与えることなく実施することで、生成物の有用性を示すことに成功している。実際、ビニロガスエステルは塩基存在下で容易に脱プロトン化されるため、本手法を用いて選択的にエノラート生成が行えるのは実用的だ。



本報告ではエノラートのクロロ化であったが、芳香族のハロゲン化も含めて試薬の反応性や条件の強さによって意外ときれいにいかない事も多いので、地味でありながらこういった化学の研究は需要があるような気がする。

Development of Binaphthyl-Based Chiral Dienes for Rhodium(I)-Catalyzed Asymmetric Arylation

Ziping Cao and Haifeng Du*
DOI: 10.1021/ol1008087

キラルジエン型配位子といえば、本論文の導入部にも記載があるように林先生とCarreiraの研究が先駆的だ。これらを始めとするジエン型配位子は構造的に強固であるものが多いが、著者らはオレフィン部位に柔軟性を持たした配位子を用いた研究を展開しており、本論文は母骨格としてビナフチル骨格を用いた配位子の不斉反応への適応例である。

モデル反応としては、ロジウム触媒によるアリールボロン酸のスルホニルアルドイミンへの付加を選択している。率直に言って、収率、不斉収率とも改善の余地を残しているが、活性化基であるスルホンアミドを高収率で除去できることを示している点が個人的にはポイントが高い。ジメチルアミノ基のついた少し特殊なタイプの官能基だからこそ、こういった点は評価できる。



不斉収率の向上には、例えば3,3'位の修飾だけでなく、6,6'位に置換基を導入することで何らかの向上が見られる可能性もあるだろう。
本論文は反応開発という点では特筆すべき点はないものの、柔軟性を有するジエン型配位子というコンセプトが意外であったのでとりあげてみた。既存の考えに固まって見てしまうと、あまり不斉収率が出るような気がしないデザインであるが、こういった殻を破ってみる発想と実行力も大事なんだろう。

Rh(I)-Catalyzed Olefin Hydroarylation with Electron-Deficient Perfluoroarenes

Zhong-Ming Sun, Jing Zhang, Rajith S. Manan and Pinjing Zhao*
DOI: 10.1021/ja102575d

近年のC-H活性化反応の発展はめざましく、特に近接基を利用したものは反応例も蓄積されてきていると言えるだろう。一方で足がかりとなる官能基を有しない基質ではインドールに代表される求核性が高い基質が選ばれることが多く、電子不足アレーンを用いた例はまだまだ少ないといえる。本論文では多置換フルオロベンゼンを用いた、電子不足オレフィンへのマイケル付加反応を報告している。

著者らの以前の報告、ロジウム触媒を用いた多置換フルオロ安息香酸の脱炭酸型官能基化からの推定により、脱炭酸を経ることなく芳香環を直接官能基化することができるのではないだろうかと考えたようだ。その際、水系条件では中間体ロジウムエノラートの水和によりマイケル付加体が得られると推定した。



そこで、水系ジオキサンを反応溶媒として水酸化ロジウムシクロオクタジエン錯体と配位子を用いて条件検討を行った。その結果、マイケル付加体とβー脱離に由来するHeck型生成物との選択性を最大で>50:1にまですることができた。
分子内塩基として水酸化ロジウムを用いていることから、引き抜かれるプロトンの酸性度が反応の進行に影響を与えることが推察される。実際、置換フッ素の数が反応の進行に重要であり、オルトジフルオロベンゼンとアクリル酸誘導体との反応では7%収率にとどまった。またオレフィン側も、スチレンなどの反応性の低い基質では反応は進行しなかった。



また本論文のもう１つの特徴として、反応条件を変更し無水条件とすることでHeck型生成物を優勢に取得することが可能なことがあげられる。この際は脱離したRh-H錯体のスカベンジャーとしてアクリル酸誘導体を４当量用いなければならない点には注意したい。

最初から狙っていたのかどうかはわからないけれど、水の有無で反応のパスを制御できる可能性に着目したのが上手いと感じさせる論文だった。

A P,N-Ligand for Palladium-Catalyzed Ammonia Arylation

Rylan J. Lundgren, Brendan D. Peters, Pamela G. Alsabeh, Mark Stradiotto, Prof. Dr. *
10.1002/anie.201000526

アニリン合成法としてのアンモニアとハロゲン化アリールのアミノ化反応は、1) アンモニア自身の低反応性と、2) それに起因する生成物であるアニリンの二重アリール化、という二つの問題を抱えた反応であり、Buchwald-Hartwig型アミノ化反応のめざましい研究の進展にも関わらず、近年になってようやく実現が可能となってきた反応形式だ。そのためまだまだ基質、反応条件の温和さ、触媒量などに改善の余地を残しているといえる。本報告では塩化アリールを基質とした反応を、アンモニアに特異性の高い配位子ーパラジウム錯体を用いることで実現している。

他の報告例ではよい結果の得にくい4-クロロトルエンを基質として、各種配位子、反応温度、触媒量などの条件検討を行ったところ、ジアリール体の生成を23:1にまで抑えることに成功した。この条件下各種塩化アリールを検討したところ、反応のいきにくい電子供与基を有する基質、アニリン部位を有する基質などでも好結果を得た。さらにアルキルアミン部位を有する基質を用いた場合にも、反応はアンモニア選択的に進行することがわかり、この錯体のアンモニアに対する選択性の高さが判明した。
このアンモニアに対する優れた選択性を解明すべく、錯体の結晶構造など中間体の同定に努力しているが、初期的な結果を得ている段階に過ぎず、さらなる反応機構の解明が望まれるところだ。



１年ほど前にBuchwaldが配位子のチューニングによりフッ素化反応を報告したことがあったが、今回の例といい新規配位子の設計は大変なこともたくさんあるのだろうけれど、既存の反応例がない分野を開拓する可能性を秘めたアプローチだなと改めて感じた。

Copper-Mediated Aerobic Oxidative Trifluoromethylation of Terminal Alkynes with Me3SiCF3

Lingling Chu† and Feng-Ling Qing*
DOI: 10.1021/ja102175w

既にこのブログでも何度か取りあげているが、フッ素含有化合物群はその特徴的な物性から農薬、医薬品、材料など種々の化学において有用な化合物となりえる。
トリフルオロメチル基を導入する反応としては遷移金属ーCF３種とアリールハライドとのクロスカップリング反応や、Ruppert試薬(TMS-CF3)などの求核種を用いたカルボニル基への付加反応などがよく使われる反応だろう。本報告では、一価銅を用いた末端アルキンとRuppert試薬との酸化的カップリングを実現するという珍しい反応だ。

ヨウ化銅(I)存在下、フェニルアセチレンとRuppert試薬との反応にて条件検討を行ったところ、アセチレン同士がカップリングしたジインが得られるのみであった。このことよりケイ素から銅へのCF3基の移動が遅いと考えられるため、CuCF3種を系中にて生成させた状態を得るためにアセチレンをシリンジポンプによる定速添加を試みた。すると低収率ながら目的物が得られ、さらに配位子の検討とRuppet試薬の当量（5 equiv.)を最適化することで93％収率にまで向上した。また空気条件から酸素雰囲気下にすることで望みの反応はほとんど進行しなくなることは、Cu-CF3種の不安定性を示しているように思われる。



上記で得た最適条件下、各種アセチレンの検討を行ってみたところ、種々置換基を有する芳香族アセチレンのみならず脂肪族アセチレンでも良好な収率で目的物が得られている。特にさらなる官能基導入のあしがかりとなりうるブロモフェニル基に適応できる点は強みだろう。また２−ピリジルアセチレンは様々な分野で用いられるユニットであり有用性は高い。

想定メカニズムは提唱されているものの、反応機構解析はほとんどなされていないに等しく、今後の課題といえるだろう。反応の形式としては珍しいが生成物の有用性やインパクトに欠けるような気がしなくもないけれど、例えばアルキンへのハイドロボレーションを経れば様々な展開が可能となるだろうし、利用者の創造力しだいで面白い使い方もできそうだ。

General Method for Synthesis of 2-Heterocyclic N-Methyliminodiacetic Acid Boronates

Graham R. Dick, David M. Knapp, Eric P. Gillis and Martin D. Burke*
DOI: 10.1021/ol100671v

鈴木カップリングは反応の信頼性、適応可能基質の広範さ、反応操作の容易さなどから、今や有機合成においてなくてはならない反応だと言えるだろう。しかしながら、基質によっては対応するホウ酸誘導体を調製することが難しいものが存在することも事実である。
本報告では最近注目を集めているMIDAボロネートを用いることで、不安定と知られている２ーピリジンホウ酸誘導体を合成することが可能となったというものだ。

以前にも取りあげたようにMIDAボロネートは空気中で安定でカラム生成が可能など既存の化合物よりも取り扱いが容易であることから、アルドリッチ社も提供種類を増やすなど、注目を集めているタイプの試薬だ。最近のJACSでも本試薬を用いた鈴木カップリングを鍵とした全合成を報告するなど応用例も蓄積されつつある。

実際にはボロネートを調製する際に中間体として汎用されるリチウムトリイソプロピルボレートに対してMIDAを作用させることで対応するMIDAボロネートを合成している。２−ブロモピリジンを基質とした検討の際に、1) 60℃程度の温度では収率が１０％程度であり、副生成物としてピリジンが得られてきたこと、2) 2-ピリジルのMIDAボロネートはDMSO中で130℃でも安定であること、の２点から分解反応はMIDA錯体形成前に起こっていることが示唆された。そこで反応を高温にすることで錯体形成を促進させることを試みたところ、収率が約６割にまで大幅に改善された。



他の基質として電子吸引基や供与基を4,5,6位に有する2-ブロモピリジンでも中程度から良好な収率で対応するMIDAボロネートを得ることに成功している。特に2,6-ジブロモピリジンのような基質でモノMIDA化に成功していることから、鈴木カップリング後のさらなる官能基導入が容易にできそうである。また初期検討の結果ではあるもののピリジン以外にもチアゾールやピラジンなど他のヘテロ芳香族でもMIDAボロネートを得ることに成功しているのは期待できる結果だろう。

原料となるMIDA自体も安価な原料から数百グラムスケールで調製可能となっており、今後ますます応用例が蓄積されていくと思われるし、チェックしておくべき化学だと言えるだろう。

参考）
上述の全合成の紹介記事（化学者のつぶやき）

Gold(I)-Catalyzed Rearrangement of Propargyl Benzyl Ethers

Benoit Bolte, Yann Odabachian and Fabien Gagosz*
DOI: 10.1021/ja1020469

アレンは構造化学的にも合成化学的にも興味深い化合物であり、それゆえアレンの新規合成法の開発はおもしろい研究テーマのひとつだ。
本論文は金触媒を用いたプロパルギルエーテルからの分子内ヒドリド移動を用いたアレン合成に関する報告であり、多置換アレンが温和な条件にて得られる点が優れている。

著者らはすでに金触媒を用いたアルキンへの分子内1,5-ヒドリドシフトを用いた反応を見いだしていた。今回はプロパルギルエーテルを用いることで、ヒドリドシフト後にエーテル部位がアルデヒドとして脱離可能ではないかという着想を得たことがポイントだろう。

優れたヒドリド供与体として知られるベンジルエーテルを基質として用い、電子豊富な金触媒を用いて検討を行ったところ、１級ベンジルエーテルでは６０℃加熱条件で、２級および3級エーテルでは室温にて速やかに反応が進行することがわかった。このように3級エーテルを用いた場合に反応がより低温で進行する理由として、Thorpe-Ingold効果によって分子内ヒドリドシフトが起きやすいような構造になっていると著者らは推察している。

アルキルおよびアリール置換の各種アセチレンに対して反応を行ったところ、中程度から良好な収率で目的物を得ている。さらに生成するアレンを求核種でトラップすることでさらなる合成法的有用性を提示することにも成功している。



著者らの提唱する分子内ヒドリドシフトの反応機構は、重水素ラベル実験、および混合対照実験で支持され、またThorpe-Ingold効果によっても支持されていると考えてよいだろう。上手に実験系を組み立ててあって、読みながら理解しやすい論文だった。

参考）Thorpe-Ingold効果：Wikipedia(EN)